Антитромбин 3 - это белок-антикоагулянт , дезактивирующий почти все факторы свертывания крови, в том числе и тромбин. Механизм его действия состоит в образовании комплекса с активирующим свертывание ферментом, затем этот комплекс выводится из кровотока и распадается. Основное место выработки антитромбина это клетки печени, откуда он поступает в плазму крови, также значительное количество фактора депонируется в тканях. В присутствии гепарина активность этого антикоагулянта увеличивается в несколько раз. Таким образом, антитромбин, ингибируя свертывающие факторы, препятствует избыточному образованию тромбов, т.е. способствует разжижению крови.

Одна из причин тромбозов

Нарушения гемостаза и снижение антикоагуляционных свойств крови могут быть вызваны как недостаточным содержанием антикоагулянта, так и снижением его активности при нормальной концентрации. Для дифференцировки этих двух состояний существуют два лабораторных теста:

1. Определение концентрации антитромбина 3.
2. Измерение его активности.

Эти два теста позволяют судить о том, вызвана ли повышенная склонность к тромбозам дефицитом или нефункциональностью антитромбина, либо другими причинами.

Когда назначают анализ на антитромбин 3?

• Для оценки свертывающей способности крови в целом или ее антикоагуляционных свойств в сочетании с другими коагулотестами.
• Лицам, склонным к тромбозам при невыясненных причинах.
• Наличие выявленных артериальных или венозных тромбозов, тромбоэмболические осложнения.
• Перед операционными вмешательствами.
• Во время операций, длящихся более 4-х часов.
• При шоке и сепсисе.
• Перед антикоагулянтной терапией.
• В случае малоэффективности гепаринотерапии.
• При бесплодии, привычных выкидышах, при планировании беременности, осложнении беременности.

Подготовка к анализу

Для данного вида исследования необходима плазма крови. Пациент натощак сдает кровь из вены. Делать это следует не ранее, чем через одну-две недели после приема антикоагулянтов, либо (если отменить их невозможно) в направлении должно быть указано, какой препарат и в каких дозах принимается. Для получения корректных результатов желательно исключить тяжелые физические нагрузки, не сдавать во время ОРВИ, обострении ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваниях. Женщинам лучше не проводить это исследование во время месячных.

Нормальные показатели

Нормальное содержание антитромбина в крови составляет 150 - 180 мкг/мл (микрограмм на миллилитр) . Активность АТ выражается в процентах, ее нормальные показатели должны укладываться в пределы от 70% до 128% . Кроме того, эти значения меняются в зависимости от возраста пациента. У новорожденных активность антитромбина ниже , чем у взрослых (40 - 90%) , после 6 лет она повышается (80 - 135% ) и несколько снижается после 16 лет.
Точные границы нормы в каждой лаборатории свои собственные, в зависимости от используемых тест-систем. Как правило, они указываются в бланке с результатами.

Снижение и повышение уровня АТ

Снижение количества антитромбина характерно при следующих состояниях :

• воспалительных процессах в организме;
• во время беременности в 3 триместре;
• серьезных заболеваниях печени;
• массивных тромбозах, атеросклерозе, ДВС-синдроме, сепсисе и других процессах, сопровождающихся повышенным потреблением фактора антитромбина.

Также снижение уровня АТ наблюдается при приеме эстрогенов и гепарина.

Повышение АТ может наблюдаться :при хронических воспалениях, остром гепатите, раке поджелудочной железы, холестазе.

Важная информация для выявления этиологии тромбозов

Недостаточная концентрация или активность ниже 70% указывают на то, что этот аниткоагулянт не способен полноценно выполнять свои функции и ингибировать факторы свертывания, что дает основание врачу считать эту патологию причиной тромбозов и назначить соответствующее лечение.

Белок против тромбов

Существует множество факторов, влияющих на процесс свёртывания крови в целом и образования тромбов в частности. Один из них – количество антитромбина 3 в крови. Antithrombin III – это белок, контролирующий образование тромбов, вернее угнетающий процесс свертывания. Его содержание определяется при исследовании венозной крови. Таким образом врачи следят, чтобы антитромбин 3 при беременности был в норме. Если у взрослого человека его содержание составляет 66-124%, то при беременности эти цифры могут варьироваться по срокам:

Срок беременности в неделях	Референсные (нормальные) значения содержания антитромбина 3 у беременных (%)
От 13 до 21	75-115
От 21 до 29	74-114
От 29 до 35	76-112
От 35 до 42	69-116

Из таблицы видно, что диапазон нормы для женщины, вынашивающего ребенка, значительно сужен. Чтобы контролировать его, необходимо каждый триместр сдавать венозную кровь на анализ.

Пониженное содержание антитромбина 3

Чем меньше этого белка, тем лучше сворачивается кровь, тем быстрее заживают раны, тем меньше риск большой потери крови при операциях, родах и т.д. Но, с другой стороны, тем больше вероятность образования тромбов в кровеносных сосудах, тем вероятнее заболевание тромбофлибитом, инсультом или инфарктом миакарда. Если содержание антитромбина 3 при беременности понижено, это свидетельствует о наличии неблагоприятных факторов (вредные привычки, злоупотребление оральными контрацептивами) или заболевании:

• атеросклерозом;
• значительной потере крови;
• хроническим гепатитом, циррозом;
• острым ДВС-синдромом;
• острой печеночной недостаточностью;
• тромбоэмболией;
• сепсисом.

Иногда низкий антитромбин 3 при беременности проявляется в последнем триместре. Это нередкое явления объясняется увеличением общего объема крови и подготовкой организма к родам.

Повышенное содержание антитромбина 3

При выработке Antithrombin III выше нормы, значительно снижается свертываемость крови, что грозит большой ее потерей при родах. Кода антитромбин 3 повышен при беременности, причины можно найти в наличии какого-либо воспалительного процесса или в заболевании:

• острым гепатитом;
• холестазой;
• острым панкреатитом;
• воспалением поджелудочной железы;

Часто повышение содержания антитромбина 3 69 при беременности объясняется дефицитом витамина К.

Методы лечения

Что же делать, если при беременности антитромбин 3 понижен или повышен. Такими проблемами занимается врач-гемостазиолог. Лечение назначается в зависимости от показаний анализов.

Часто при незначительных отклонениях бывает достаточно соблюдать определенную диету. Если клиническая картина внушает серьезные опасения, назначается медикаментозное лечение и специальные процедуры. Например, при значительном дефиците антитромбина 3 проводится переливание плазмы крови, прописываются низкомолекулярные гепарины.

Повреждение тканей, которые случаются постоянно, инициирует старт сложного комплекса мероприятий в организме. Речь идет об остановке кровотечения и освобождении раны от болезнетворных бактерий и тел, имеющих инородное происхождение. Основа таких коагулятивных мероприятий связана с образованием на месте повреждения сгустка крови. Это тромб, которым закрывается рана, а значит, останавливается кровотечение. В связи с коагулятивными мероприятиями, иногда может возникать вопрос, почему показатель антитромбина 3 повышен причины этого каковы?

Главная роль в процессе коагуляции возлагается на белок фибрин. Именно им образуется своего рода каркас, на который собираются эритроциты, чем и образуется сгусток. Скорость, с которой собирается тромб, и эффективность свертывания зависит от многих факторов. В общей сложности насчитывается их 12, а для обозначения используются римские цифры. У каждого из факторов свертывания имеется определенная роль в коагулятивном каскаде. Если показатель понижен или повышен, значит, может неправильно образовываться тромб.

Одним из таковых факторов является антитромбин III. Под ним понимается специфический белок, главная функция которого – контроль за работой некоторых факторов, связанных со свертыванием и предотвращением образования слишком большого количества тромбов. Поэтому анализ на антитромбин III выступает в качестве маркера процесса свертывания крови. Врачами используется он, когда контролируется образование и разрушение тромбов.

При выполнении анализа, норма определяется по небольшому количеству венозной крови. Перед сдачей важно отказаться от курения, предотвратить сильное напряжение как эмоционального, так и физического порядка. Сдача осуществляется натощак. Значит, последний приём пищи должен быть не позднее, чем 8-12 часов до сдачи.

Норма антитромбина III меняется в зависимости от возраста. При этом пройти анализ врач может попросить при разных обстоятельствах. Такое тестирование назначается людям, не достигшим 50 лет, которые имеют тромбозные эпизоды, причины которого не выяснены. Анализ выполняется спустя несколько месяцев после тромбозного эпизода.

Проходить тестирование рекомендуется лицам, в семье которых бывали случаи раннего сосудистого тромбоза, если присутствуют осложнения тромбоэмболического характера. Назначается анализ в комплексе с другими проверками, направленными на полноценную оценку процесса свертываемости крови. Одновременно выполняется он и с тестами, связанными с противосвертывающим каскадом. Если человеку планируется выполнять длительную операцию, которая займет от четырех часов, норма определяется в обязательном порядке. Показатели антитромбина 3 при беременности тоже важны, особенно если присутствуют какие-то осложнения. Определить показатели антитромбина повышены или понижены нужно, если нет достаточного ответа при гепариновом лечении. В первую очередь дается оценка активности антитромбина, а уже потом проверяется количество его в крови.

Норма показателя

Если антитромбин III повышен или понижен, это может создавать определенные сложности со здоровьем. Норма же при этом колеблется в зависимости от возраста. Если речь идет о новорожденных детях, то показатель его понижен физиологически и находится на уровне 40-80 процентов.

Если речь идет о младенцах и детях, возрастом до шести лет, то показатель нормы уже существенно отличен от первой категории. Речь идет о нормальных границах в пределах от 80 до 140 процентов.

С шести до 11 лет норма меняется незначительно. Границы сокращаются, показатель должен попадать в промежуток от 90 до 130 процентов. С 11-летнего возраста и до окончания подросткового периода нормальными значениями будет показатель от 80 до 120 процентов. С 16 лет нормы становятся одинаковыми, что для подростка, что для взрослого. Это показатель в пределах 75-125 процентов.

Важно понимать, что в зависимости от используемого оборудования, могут меняться референсные значения. Обычно в результатах анализов прописываются корректные нормы для вашего результата. Важно брать в учет именно их, поскольку для некоторых лабораторий показатель может достигнуть высоких цифр, но быть при этом нормальным.

То, что исследуется именно антитромбин III, объяснить не сложно. Дело в том, что именно на него возлагается основная доля антитромбиновой плазменной активности. В меньшей степени к этой задаче подключаются другие антикоагулянты первичного порядка. Этот фактор выступает в роли тромбинового ингибитора, что приводит к угнетению активных факторов системы, отвечающей за свертываемость крови.

Однако важно подчеркнуть, что непосредственно АТ III не демонстрирует высокой эффективности. Большая часть системы, направленной против свертывания, связывается с сочетанием АТ III и гепарина.

Почему уровень меняется

Антитромбин, как и большинство кровяных компонентов, время от времени может как повышаться, так и снижаться по отношению к нормальным показателям. Если речь идет о повышении, то чаще связано это с регулярным приемом препаратов, которые разжижающим образом влияют на кровь. Кроме этого, нельзя исключать:

• острую нехватку витамина К;
• острый вирусный гепатит;
• процессы воспалительного характера;
• менструацию.

Стоит отметить, что если речь идет о повышении патологической природы, то создается высокий риск кровотечений. Состояние такое представляет опасность для здоровья и жизни человека, а соответственно, требует своевременного лечения.

Пониженный показатель антитромбина III тоже может встречаться. Чаще повлиять таким образом на него может запуск каскада коагулятивной направленности. Это приводит к вероятному риску развития осложнений тромботического характера. Появляется такая особенность и в последний триместр беременности. Наблюдается такая особенность у девушек в середине менструального цикла и при приеме оральных контрацептивов или гормонов. Речь идет об эстрогенах.

Нельзя исключать и такой вариант, при котором сниженный показатель АТ III выступает как симптом развития сложного заболевания. Среди такого списка особенно стоит выделить атеросклероз, в рамках которого на хронической основе присутствуют заболевания сердечно-сосудистой системы. Это приводит к отложению холестерина на внутренних сосудистых стенках.

Нельзя исключать и врожденный дефицит антитромбина, печеночные заболевания, синдром внутрисосудистого свертывания диссеминированного типа. Проявиться такая проблема может при сепсисе, тромбоэмболии.

Варианты дефицита

Низкие показатели антитромбина III встречаются редко, обычно процент их не превышает одного. Однако именно наследственные проблемы чаще провоцируют гемостазные патологии. Поэтому проблемы такого параметра имеют две формы. Это врожденная (составляет 0,02 процента) и приобретенная.

Если речь идет о врожденной форме, то подразумеваются случаи гетерозиготного состояния с патологическим геном. В таком случае столкнуться с тромбозами можно уже в возрасте 20-35 лет. При этом в качестве главных провокаторов патологических эпизодов выступает беременность, роды, операции, проблемы после воспалений внутренних органов. Нельзя исключать из причин и прием оральных контрацептивов. Крайне редко встречается гомозиготная форма. Если же речь идет о ней, то тромбозы проявляются практически с первых дней жизни.

Приобретенные варианты могут формироваться, не имея при этом какой-то возрастной привязки. При этом говорить о каких-то специфических клинических проявлениях такого синдрома невозможно. В качестве единственного признака, который говорит о проблеме, будут выступать тромбозы. Однако этот признак работает для целого ряда проблем гемокоагуляционной системы.

Не всегда количество антикоагулянта в крови мало, порой он находится в плазме в нужных показателях. Однако на фоне смены структурных особенностей антитромбина III происходит нарушение функциональных обязанностей. Поэтому, с учетом таких обстоятельств, недостаточность может иметь разные типы.

Это первый тип – количественный. Для него характерным является недостаточность содержания данного фактора. Вторым типом является качественный, когда уровень показателя находится в пределах нормы, но по каким-то причинам не справляется со своими прямыми обязанностями, то есть присутствует функциональная неполноценность.

Причиной тромбоза может быть сочетание этих факторов. Поэтому, для выяснения истинной причины, проводится исследование не только количественного, но и качественного показателя.

Течение беременности

При беременности в организме женщины происходит немало серьезных изменений. В течение девяти месяцев ему приходится работать как слаженной системе, при этом еще и на два фронта. При любых, даже казалось бы незначительных сбоях, может происходить серьезное нарушение, что станет причиной патологических изменений в период беременности.

Чтобы контролировать параметры, на протяжении трех триместров женщине назначаются разнообразные анализы и плановые обследования. Одним из важнейших можно считать коагулограмму. Кроме общих показателей, врачам важно знать уровень антитромбина 3.

Во время беременности свертывающая кровяная система начинает работать активнее. Такие изменения являются вполне объяснимыми и выступают в качестве признака нормально развивающейся беременности. Организм женщины готовится к увеличению количества крови из-за появления дополнительного кровообращающего круга, кроме этого, важно защититься на случай кровопотерь в момент родов.

Когда речь идет о падении уровня антитромбина III, в случае с беременными медикаментозное лечение выбирается только при сильном падении. В таком случае отсутствие своевременного лечения может привести к смертельному исходу. Выбор лечения во многом зависит от клинической картины, показателей, которые получаются по факту после комплексной диагностики.

Стоит подчеркнуть, что в третьем триместре имеется тенденция к небольшому сокращению показателей, однако это считается нормой, поэтому переживать по этому поводу не стоит. При лечении в основном применяется свежезамороженная кровяная плазма и гепарины с низкомолекулярными показателями.

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов.

К последним относятся : беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе - тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии,

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов :

1. I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины , дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип - снижение количества протеина С;
2. II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип - снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип - снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R - однобуквенное обозначение аргинина, Q - однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз . Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

• Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе - гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - пиридоксина (вит В6 ) и цианкобаламина (вит В12 ), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.